Après avoir obtenu le 1er Prix d’Art Dramatique du Conservatoire de Bruxelles, et incarné le premier rôle dans Portrait d'une Jeune Fille de la fin des années 60 à Bruxelles, un téléfilm de Chantal Akerman, Circé Lethem joue dans plusieurs courts métrages et pièces de théâtre. En 2001, elle joue dans La Chambre des Officiers de François Dupeyron, avant de décrocher le second rôle féminin de La Maison du canal d’Alain Berliner, réalisateur qu’elle retrouve pour J’aurais voulu être un danseur. Depuis, la comédienne enchaîne les films : Diamant 13 de Gilles Béat, Sœur Sourire de Stijn Coninx, Maternelle de Philippe Blasband, Rapt de Lucas Belvaux. Circé Lethem joue également dans Rundskop (Tête de Boeuf), 1er long métrage de Michaël Roskam, nominé pour l’Oscar du meilleur film étranger en 2012. En 2014, elle est à l'affiche de De Behandelin (Le Traitement) de Hans Herbots et en 2015, elle rejoint le casting de Les Survivants de Luc Jabon. En 2017 elle joue le rôle principal du film d'Esther Rots, Mette.
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